Окно имплантации

Виктор Александрович, ваш опыт в репродуктологии насчитывает более 25 лет. На ваш взгляд обладают ли современные специалисты всеми знаниями об имплантации? Или имплантация сегодня – это все ещё таинственный процесс, который нужно изучать?

Если объяснять коротко и простым языком, то имплантация – это процесс внедрения эмбриона в стенку матки или эндометрий. 15-20 лет назад репродуктологи знали о том, что имплантация происходит примерно через 5 дней после овуляции. В это время оплодотворенная яйцеклетка делится, формируется эмбрион. Достигнув определённых размеров, эмбрион начинает продвигаться по маточной трубе в полость матки. В полости матки эмбрион вылупляется из своей оболочки и прикрепляется к эндометрию. Процесс прикрепления происходит не сразу. На поверхности эмбриона есть рецепторы (белки), которые позволяют ему перемещаться и искать подходящее для прикрепления место. Как только место найдено, эндометрий начинает наползать на эмбрион, формируются сосуды. Эмбрион проникает в сосуды и получает питательные вещества, необходимые для роста и развития. Процесс имплантации завершен. Сегодня нам доступно большое количество исследований и публикаций, но есть вопросы, которые пока остаются без ответа.

Вы сказали, что имлантация происходит примерно через 5 дней после овуляции. Может ли имплантация произойти в другие дни? От чего это зависит?

5 лет назад мы скептически относились к имплантационному окну. Главным критерием успеха для нас было качество эмбриона. Мы считали, что если получен имплоидный эмбрион, ему проведена преимплантационная генетическая диагностика, то он прикрепится в любом случае. Не придавали значения дню имлантации. По факту столкнулись с проблемой: эмбрион хорошего качества, эндометрий здоровый, а беременность не наступает. Это натолкнуло нас на мысль о том, что, возможно, причина в окне имплантации. Примерно в это же время испанская компания Igenomix представила свою разработку - ERA-тест, который позволяет определить индивидуальное время для переноса эмбриона.

Расскажите подробнее об ERA-тесте. Есть ли практическая польза для пациенток от этого исследования?

Компания Igenomix начала проводить исследования в 2009 году. Пациенток делили на 2 контрольные группы. Первая группа – женщины с бесплодием, вторая – здоровые женщины. У обеих групп брали биопсию и анализировали белки. Добавили результаты ЭКО и сформировали рабочую модель.

Раньше мы считали, что оптимальное время для имплантации наступает через 120 часов или 5 суток после овуляции, длительность окна имплантации – 48 часов. Фактически окно имплантации может быть менее 23 часов и более 48 часов. Эмбрион может прикрепиться и на 7 сутки. Зная точные сроки окна имплантации, можно с большой долей вероятности получить беременность после переноса.

Важное значение для внедрения эмбриона имеют белки на поверхности эндометрия. Только определённые белки-рецепторы на поверхности эмбриона и эндометрия притягивают друг друга. Само наличие белков указывает на зрелость эндометрия и готовность принять эмбрион. Концентрация и количество этих белков меняется в зависимости от маркеров рецептивности. Их начали изучать еще в 1980-е годы, но не достигли успеха из-за невозможности анализа данных. Белков слишком много, до появления искусственного интеллекта человек не был способен обработать такое количество информации. ERA-тест анализирует 238 белков как раз посредством искусственного интеллекта и определяет срок наступления и продолжительность имплантационного окна.

Подготовка к тесту и его цена

Подготовка к тесту такая же, как и к переносу. Назначается гормональная терапия (эстрогены, затем гестагены). Материал забираем методом пайпель-биопсии. Забирается примерно 1 см эндометрия. Материал отправляется на исследование.

Немаловажную роль играет стоимость теста. 5 лет назад цена была около 750 евро, дополнительно необходимо было оплатить доставку материала в Испанию. Исследования проводились только там. При этом тест проводили 2 раза, соответственно его стоимость увеличивалась. Сегодня есть представительство компании в Москве. Затраты на логистику больше не нужно оплачивать, компания берет их на себя. Стоимость не изменилась. Единственное отличие – теперь ERA-тест проводят 1 раз. Результаты теста не ограничены по времени. В связи с этим у нас возник вопрос, если у пациентки был найден эндометрит, который может вызвать смещение имплантационного окна, насколько в данном случае можно доверять тесту.

Мы используем ERA-тест в своей практике. Тем не менее не до конца понимаем, что конкретно является показанием для назначения. Исследованиями занималась компания Igenomix, которая, являясь коммерческой, заинтересована в результатах.

Можно ли определить окно имплантации по УЗИ?

Это невозможно. На УЗИ можно оценить состояние эндометрия.

Влияют ли полипы и миомы на имплантацию? Нужно ли их удалять?

Полипы размером больше 1 см снижают шансы на имплантацию и увеличивают риск выкидышей. Может ли наступить беременность, если есть полип? Может. В моей практике была женщина, у которой был обнаружен полип в полости матки размером 8 мм. Полип не удаляли, провели инсеминацию, наступила беременность. Все же мы рекомендуем удалять полипы любого размера, чтобы снизить риски.

С миомой немного сложнее. Согласно исследованиям миомы размером больше 4 см снижают шансы на успех при ЭКО. Нужно принимать во внимание расположение опухоли. Миомы, которые локализуются в полости матки или касаются её, снижают шансы на имплантацию.

Нужно ли убирать синехии небольшого размера?

Синехии (спайки) небольшого размера автоматически убираются при проведении гистероскопии и не влияют на имплантацию. А вот причины, которые привели к синехиям, могут оказать негативное воздействие. Синехии представляют собой рубцы, которые сформировались по причине нарушения функционального слоя эндометрия в следствии травмы, острого или хронического воспалительного процесса, к примеру, эндометрита.

Эмбрион также не сможет прикрепиться, если присутствует гипоплазия эндометрия. В данном случае вся полость матки будет покрыта спайками, эмбриону просто не хватит места.

Что такое «поздняя имплантация»? Существует ли такое понятие?

Понятие «поздняя имплантация» существует. В конце 1990-х годов проводилось исследование, в ходе которого врачи пытались выявить зависимость выкидышей от дня имплантации. Контрольная группа состояла из 25 женщин, планировавших беременность. Каждый месяц на протяжении полугода группе проводили анализ на ХГЧ. Затем соотносили сроки овуляции и сроки, когда появлялся ХГЧ. Исследование показало, что наименьшее число выкидышей случается, если имплантация произошла на 6 день после овуляции, наибольшее - на 7-12 дни.

Какие симптомы могут указать на то, что имплантация прошла успешно? Как меняется физическое состояние женщины?

Если перенос был осуществлен в естественном цикле, то женщина будет испытывать ощущения, характерные для естественного цикла. Самый частый симптом - тошнота. Смена настроения может быть вызвана гормонами. Как правило, для формирования правильного гормонального фона даже в естественном цикле назначают небольшое количество гестагенов (Крайнон, Дюфастон).

Заместительная гормональная терапия может дать огромное количество ощущений. Очень сложно понять, чем конкретно они вызваны – беременностью или препаратами.

Микрокровотечение – признак удачной имплантации

Признаком беременности может быть имплантационное кровотечение. Согласно статистике, оно случается у одной из пяти женщин после переноса эмбриона. При проникновении эмбриона в эндометрий иногда повреждаются сосуды, происходит микрокровотечение.

Этот симптом можно перепутать с кровотечением в результате травмы шейки матки вагинальными препаратами, например, Утрожестаном или Крайноном.

Какие ограничения существуют для женщин после переноса эмбриона?

Мы советуем поберечь себя, но без перегибов. Исключить экстремальные нагрузки на организм, поднятие тяжестей. Все время проводить в постели точно не нужно. Тысячелетиями люди вели активный образ жизни, занимались охотой, собирательством. Если бы для репродукции требовалось только лежать и полностью отказаться от физической нагрузки, человечество бы вымерло. С точки зрения эволюции сегодняшние мы не сильно изменились. Не изменилась и наша репродуктивная система.

Размер полости матки примерно 3 см. Обычно она находится в сомкнутом состоянии. Объём жидкости, которая используется для переноса, – микрокапля, точнее одна двадцатая капли. Эмбрион можно сравнить с пылинкой. Представьте, что микрокаплю с пылинкой помещают в полость со складками и ворсинками, из которых состоит эндометрий. В таких условиях эмбрион не может выпасть.

Какое влияние оказывает хронический эндометрит на имплантацию? Сегодня мнение репродуктологов разделилось: одни считают, что никак не влияет, другие же говорят об эндометрите, как о серьезном диагнозе. Что вы думаете об этом?

Отношение к хроническому эндометриту постоянно меняется. У врачей до сих пор нет четкого руководства по лечению, и нет критериев излеченности. Поставить диагноз тяжело, так как у женщин зачастую нет никаких жалоб. Если эндометрит выявлен, непонятно пролечен он или нет. Обычно назначается курс терапии антибиотиками продолжительностью 1-2 недели.

Результаты исследований противоречивы. Около 20-ти лет назад вышла публикация об исследовании. В нем приняли участие 500 женщин, планировавших беременность. Им была проведена гистероскопия. У некоторых пациенток был выявлен эндометрит. Повторное исследование провели через 5 лет. В группе, у которой был выявлен эндометрит, беременность наступила только в 70% случаев, группа, у которой эндометрит не был выявлен, беременность наступила в 50% случаев. Таким образом пришли к выводу, что эндометрит не влияет на наступление беременности. Еще в одном исследовании женщин подели на 2 группы. В первой группе провели гистероскопию. Тем, у кого был выявлен эндометрит, назначили курс антибиотикотерарии. Второй группе не проводили исследование и не назначали лечение. Результаты по наступлению беременности были одинаковые в обеих группах.

Есть публикация, которая говорит о том, что хронический эндометрит снижает шансы на наступление беременности, и проведение антибактериальной терапии в данном случае увеличивает шансы при последующем ЭКО.

Работая со своими пациентками, мы выявили, что при хроническом эндометрите часто смещается окно имплантации. Поэтому если иммуногистохимия указала на наличие очагов эндометрита, необходимо сделать ERA-тест, чтобы определить окно имплантации.

Какой должна быть толщина эндометрия для успешной имплантации?

Все зависит от формы переноса. При свежем переносе толщина эндометрия должна быть 8 мм, крио – 7 мм. В моей практике был случай, когда имплантация прошла успешно в эндометрий размером 4,5 мм.

Тонкий эндометрий, или гипоплазия, является проблемой. Эндометрий не может расти по причине функциональной недостаточности. Для лечения гипоплазии назначают гормональную терапию, PRP, виагру, эстрогены и физиотерапию. Мы тоже использовали это варианты терапии, но действительно значимых результатов не получили.

Причины, которые приводят к проблемам с эндометрием – это выскабливание (гистероскопия) и эмболизация маточной артерии, которую проводят при безоперационном лечении миом.

Во время выскабливания повреждаются мембраны, из которых растёт эндометрий. Чем больше было выскабливаний, тем тоньше он становится. Выскабливание в послеродовом периоде крайне травматично, так как в это время эндометрий слишком уязвим. При этом пайпель-биопсия не дает значительных повреждений, она не опасна.

Что касается эмболизации маточной артерии, она позволяет убрать миоматозный узел. Фактически перекрывается питание узлу, происходит некроз тканей. При этом повреждаются сосуды, которые питают полость матки. Появляется риск возникновения гипоплазии эндометрия. Эмболизация не рекомендуется женщинам, планирующим беременность.

Если говорить о максимальной толщине эндометрия, то это 9-10 мм. От толщины эндометрия зависит количество кислорода в полости матки. В тонком эндометрии сосуды близко расположены к поверхности эндометрия, насыщение кислородом высокое. Эмбрионы плохо реагируют на кислород. Мы создаем специальную среду с пониженным кислородом в инкубаторах. В эндометрии 10 мм прослойка больше, а значит, концентрация кислорода меньше. Условия для эмбриона благоприятные.

Есть ли польза от скретчинга?

Скретчинг – это нанесение травмы эндометрию в цикле, предшествующем переносу. Для выскабливания используют пайпель. Метод известен более 100 лет, считается простым и безопасным. Достоверно известно, что скретчинг нельзя проводить в цикле, когда будет осуществлен перенос. В некоторых публикациях говорится о том, что скретчинг не стоит делать перед первым переносом. Эффективность процедуры повышается, если её провести перед вторым и последующими переносами.

Ранее мы прибегали к скретчингу. Сейчас эту процедуру мы не проводим специально. В случае неудачи после переноса, проводим диагностическую гистероскопию с биопсией эндометрия. Фактически это тот же самый скретчинг, так как забирая материал, мы травмируем эндометрий.

Какую роль в имплантации играют пиноподии?

Пиноподии начали изучать с появлением электронной микроскопии. Они представляют собой эпителиальные клетки, расположенные на поверхности эндометрия. Пиноподии растут под действием прогестерона. Достигают максимального размера примерно за 4 дня до возможной имплантации. Количество пиноподиев напрямую влияет на имплантацию: чем их больше, тем выше шансы беременности. Пиноподии продолжают изучать, так как на сегодняшний день нет понимая, что важнее - стадия развития, количество или продолжительность существования пиноподиев.

Влияет ли прогестерон на имплантацию?

Прогестерон вырабатывается в фолликулах во время стимуляции овуляции. Он способствует росту эндометрия, при этом окно имплантации откроется немного раньше. Высокий уровень прогестерона оказывает негативное воздействие на свежие переносы. До широкого применения криоконсервации, если выявляли повышенные показатели уровня прогестерона, отменяли перенос.

Эмбриоглю (EmbryoGlue). Стоит ли клеить эмбрион?

Эмбриоглю используется во время переноса. Это имитация среды матки во время имплантации. В него добавлены ростовые факторы, которые помогают эмбриону развиваться и делиться. Средство работает как клей, отсюда такое название. Мы работали с Эмбриоглю, но не увидели значительных улучшений.

Может ли биохимическая беременность говорить о том, что попали в имплантационное окно?

Несколько лет назад у меня наблюдалась пациентка. У нее в анамнезе было 2 биохимические беременности (ХГЧ 50 и 70). При этом провели ПГД эмбрионов не на все хромосомы. Мы получили имплоидные эмбрионы, протестировали их. После первого переноса ХГЧ - 80, после второго – 100. Было принято решение сделать ERA-тест. Он показал смещение имплантационного окна на 12 часов. Имея все необходимые данные, осуществили следующий перенос и получили беременность. Биохимическая беременность связана с эндометрием, а не с качеством эмбриона. Она является показанием к проведению ERA-теста.

Повышает двойной перенос эмбрионов шансы на успешную имплантацию?

Двойной перенос проводится на 3 и 5 сутки после овуляции. Метод был популярен около 10 лет назад. Параллельно появился метод селективного переноса одного эмбриона. Начали проводить ПГД. Двойной перенос сошёл на нет. Мы уже давно не пользуемся этим методом.

Существует мнение, что беременность наступает чаще при сниженном иммунитете. Правда ли это?

Болезнь активирует иммунитет, это никак не связано с имплантацией. Негативное влияние оказывает лихорадка – повышение уровня температуры тела. Обострение герпеса, ОРЗ без повышения температуры скорее никак не повлияют. Специально заболевать точно не стоит, никакого положительно эффекта это не даст.

Дополнительные вопросы

Заместительная гормональная терапия. Стоит ли делать ERA-тест?

ERA-тест может быть проведен в естественном цикле и в цикле ЗГТ. Я чаще провожу в ЗГТ. Тест делать стоит.

Сделала ERA-тест в первом протоколе. Результат 173 часа, почти 7 суток. Хорошо ли это?

Это хорошо. ERA-тест показывает смещение имплантационного окна. Чаще всего окно смещается в большую сторону. Имея точные данные, репродуктолог может безошибочно осуществить перенос. Угадать точный срок смещения имплантационного окна невозможно.

Второй перенос. ERA-тест не помог. Если беременность не наступает, что необходимо проверить в первую очередь – качество эмбриона, ПГД, или исследовать эндометрий?

В таком случае необходимо провести ПГД и выбрать имплоидный эмбрион.

В день переноса повысилась температура до 37,3. Не снижается на протяжении 4-х дней. Имплантации нет. Это иммунология?

Повышение температуры до 37,5 может быть вызвано введением гормональных препаратов (Дюфастона, Прогестерона). Это норма, если нет симптомов ОРВИ, гриппа или других вирусных заболеваний.

Эффект длится 3 месяца

Провели гистероскопию. Перенос осуществили в следующем цикле. Верно ли это?

Все сделали верно. Гистероскопия фактически заменяет сктретчинг. Перенос осуществляется в следующем цикле после процедуры. В некоторых публикациях говорится о том, что эффект от скретчинга длится примерно 3 месяца, но лучше не затягивать.

Оказывает ли влияние на имплантацию и беременность резус-конфликт?

Не оказывает.

У какого эмбриона больше шансов на имплантацию?

Золотым стандартом является бластоциста категории 4 АА. Фактически мы работаем с разными эмбрионами. Клинический случай: пациентка 32 года, получили один эмбрион плохого качества. Его с трудом можно было назвать бластоцистой. Успешно провели имплантацию, родился здоровый ребенок. Бывает, что мы получаем эмбрионы хорошего качества, при этом попытки переноса неудачные.